В 1851 году Коллинз познакомился с Чарлзом Диккенсом, с которым подружился на всю жизнь. Сначала Диккенс и Коллинз совершают совместную поездку в Булонь, Швейцарию и Италию. Потом, в 1855 и 1856 годах, оба они живут в Париже; в 1857 году, после короткой совместной поездки по северу Англии, они пишут вместе книгу «Ленивое путешествие двух досужих подмастерьев». Встреча с Диккенсом определила жизненный путь Коллинза, как романиста. Правда, еще до нее, в 1848 году, он выпустил большой труд,- двухтомную биографию своего только что скончавшегося отца «Воспоминания о жизни Уильяма Коллинза, эсквайра». За нею в 1849 году последовал исторический роман «Антонина или падение Рима». Но только Диккенс помог ему найти себя в литературе и стать одним из своеобразнейших писателей Англии.

В 1850-е годы он сблизился с Кэролайн Элизабет Грейвз, оказавшей на него сильное влияние. По свидетельству художника Дж. Э. Миллеса, первая встреча Коллинза с миссис Грейвз, скорее всего, подсказала ему сцену для «Женщины в белом»; впрочем, в основу романа несомненно лег случай из французской юридической практики.

Лучший и самый знаменитый роман Коллинза — «Лунный камень», часто считается первым детективным романом на английском языке: его отличает психологическая точность, сочетание логического, типично «детективного», мышления с романтическими мотивами; повествование попеременно ведётся от лица разных персонажей.

Поздние произведения Коллинза нередко имеют критическую направленность. Так, роман «Муж и жена» направлен против несовершенства брачного права; «Закон и женщина» — против принятого в Шотландии вердикта «вина не доказана»; «Душа и наука»— против обожествления науки, ведущего, например, к практике вивисекции. Героинями романов «Новая Магдалина» и «Опавшие листья» стали «падшие» женщины. Как и большинство писателей викторианской эпохи, Уилки Коллинз в своих произведениях не раз обращался к теме сверхъестественных, мистических событий и явлений. Совместно с другими авторами он принимал участие в написании рассказов для посвященных призракам и привидениям рождественских выпусков журналов «Круглый год» и «Домашнее чтение», издававшихся Чарльзом Диккенсом. К фантастическим произведениям можно отнести его рассказы «Женщина из сна», «Мёртвая рука», «Призрак Джона Джаго», «Прикосновение призрака» и др.

Коллинз умер 23 сентября 1889 года в Лондоне и похоронен на кладбище Кенсал-Грин.